Il mistero delle lettere perdute segue le avventure di un gruppo di investigatori postali del "Dead Letter Office" di Denver, guidati da Oliver O'Toole, che si occupano di risolvere i misteri dietro lettere e pacchi non recapitabili. Con l'aiuto dei suoi subordinati Shane McInerney, Rita Haywith e Norman Dorman, Oliver cerca di consegnare questi messaggi al momento giusto, spesso rivelando storie emotive e risolvendo vecchi misteri.